1898年美国借口保护侨民派遣“缅因”号战舰进入古巴哈瓦那港。同年2月15日,“缅因”号战舰在哈瓦那被水雷炸沉,350名美军官兵伤亡。美国随即掀起声讨西班牙的浪潮,美国政府加紧备战。4月11日,美国总统威廉·麦金莱(William McKinley, 1843-1901)要求国会授权使用武力,以保证古巴获得自由。19日,国会通过决议,授权总统武力迫使西班牙放弃对古巴的统治。25日,美国正式对西班牙宣战。
1898年5月1日,美国太平洋舰队在菲律宾的马尼拉海湾击溃西班牙舰队,随后联合菲律宾起义军攻占了马尼拉。6月14日,美国陆军在古巴登陆。7月3日,美国海军在古巴圣地亚哥港击溃西班牙加勒比海舰队。17日,美军攻占圣地亚哥,被困的22万西班牙守军投降。不久,美军又轻而易举地夺取了波多黎各。8月12日,战败的西班牙请求停战。12月10日,美国与西班牙签订《巴黎和约》,西班牙放弃古巴并承认古巴独立,割让关岛、波多黎各给美国,同时将菲律宾群岛的主权以2000万美元的代价转让给美国。
1901年3月2日,美国国会通过《普拉特修正案》,规定古巴不得向美国之外的其他国家转让土地,美国有权在古巴建立军事基地,并维护古巴“独立”。
美西战争的胜利拉开了美国向海外大举扩张的序幕,军事上开始从大陆扩张转向海上扩张,外交上从孤立主义转向扩张主义。1901年9月6日,麦金莱在纽约遇刺身亡后,西奥多·罗斯福(Theodore Roosevelt, 1858-1919)于9月14日接任美国总统。这位狂热的扩张主义者将门罗主义加以发展,在外交上提出了以强大的军事力量为后盾的“大棒政策”(Big Stick Diplomacy)。其任内大力发展海军,使美国海军实力从世界第7位快速上升为第2位。1909年上台的威廉·塔夫特(William Howard Taft, 1857-1930)总统又为门罗主义添枝加叶,提出“金元外交”(Dollar Diplomacy),实质是以武力为后盾,用金元开路,对世界上的弱小国家进行资本输出和经济侵略。1913年伍德罗·威尔逊(Woodrow Wilson, 1856-1924)成为美国第28任总统,这位曾任普林斯顿大学校长的学者总统又提出了以道德原则而非经济利益或强权政治来处理国际关系的所谓“使命外交”(Missionary Diplomacy),为美国的扩张主义政策披上了一层伪善的外衣。
美国取代西班牙在太平洋地区的势力后,进而继续向亚洲地区扩张。