十大足球直播推荐▎药明康德/报道
“瞄准”靶向放射性疗法！Clovis联手3BP
Clovis Oncology公司（下称Clovis）宣布，与专注于开发癌症放射性疗法的3B Pharmaceuticals（3BP）公司签订了一项合作协议。此次合作的重点是肽受体放射性核素疗法（PTRT）与靶向成纤维细胞活化蛋白α（FAP）成像剂的研发。Clovis公司计划在2020年2月递交FAP放射性药物的IND申请。FAP在多种恶性肿瘤类型中高度表达，是一个非常有希望的治疗靶点。这一合作，有望迅速开发针对未满足需求的抗肿瘤放射性疗法。
3BP公司的靶向放射性药物为癌症的治疗提供了集中且个体化的治疗方法。该公司的FAP成像剂可以跟踪药物去向，监控治疗效果。FAP在许多癌症相关成纤维细胞（CAF）中高度表达，包括90％以上的乳腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌，并且与肿瘤的生长和增殖密切相关。CAF是肿瘤微环境中的一种重要细胞，贯穿于从原发性肿瘤到恶性肿瘤的所有阶段。因为FAP在正常的成纤维细胞中的表达有限，从而降低了疗法在正常组织中产生作用的可能性。FAP的小分子成像剂已在多种癌症适应症的临床研究中得到了验证，并支持进一步评估以肽为靶点的放射性核素治疗。
3BP公司的PTRT被认为是放射性药物的一种形式。PTRT联合少量的放射性物质（放射性核素），可以产生一种特殊类型的放射性肽。放射性肽能够识别并结合肿瘤的特定特征，例如抗原和细胞受体。当注入患者的血液中时，肽会附着在癌细胞或与癌症相关的基质细胞上，从而在不影响正常组织的情况下向肿瘤提供高剂量的放射性治疗。
图片来源：3B Pharmaceuticals公司官网
根据协议内容，Clovis公司向3BP公司支付了约1200万美元的预付款，以获得3BP公司靶向FAP放射性药物以及PTRT在欧洲以外大多数国家的独家权益。在达到某些发展和监管里程碑之后，Clovis公司将向3BP公司支付额外的潜在里程碑付款。此外，双方还准备利用3BP公司的技术平台，开发另外三款放射性核素药物。3BP将负责这三个候选药物的开发，一旦确定，将由Clovis公司接管并继续进行其相关临床研究。
“迎击”格林-巴利症候群！创新补体抑制剂获快速通道资格
致力于开发神经退行性和自身免疫疾病新疗法的生物医药公司Annexon Biosciences宣布，美国FDA授予其靶向补体蛋白C1q的单克隆抗体ANX005快速通道资格，治疗格林-巴利症候群（Guillain-Barré Syndrome，GBS）患者。此前，FDA已经授予ANX005孤儿药资格。
补体系统是体内重要的免疫调节系统，补体系统的功能失常或损坏会导致许多疾病的发病机理。它能够参与机体的抗感染和免疫调节，可介导免疫病理损伤，并且在受损组织的修复中起着核心作用。C1q是构成补体C1的一个重要成分，能够参与补体经典途径的激活。C1q能够与中枢神经系统中的神经元突触直接作用，并引发神经元损伤和炎症。C1q可引起眼科、自身免疫性，以及神经退行性的许多疾病。
▲ ANX005阻断补体经典途径的活化（包括C3和C5）（图片来源：Annexon官网）
Annexon研发的补体抑制剂ANX005是针对C1q的人源化单克隆抗体，主要用于阻断人体免疫早期补体级联过程中关键的蛋白质C1q。它不但阻断整个经典途径的活化，还同时保持了其它补体途径功能的完整性。ANX005通过C1q有效阻止神经性病变，治疗患有GBS的患者。此外，Annexon公司还在开发ANX005在治疗其它自身免疫和神经退行性疾病中的应用。
让帕金森病患者更好地动起来！Cerevel 创新疗法2期临床结果积极
Cerevel Therapeutics公司宣布，其在研药物tavapadon（曾用名PF-06649751），在治疗帕金森病（PD）的2期临床试验中，达到统计显著改善运动机能这一主要终点。试验的结果日前在法国尼斯举办的2019年帕金森症和运动障碍国际会议上发布。
Tavapadon是一种有效的、口服多巴胺D1和D5受体选择性部分激动剂，有潜力作为每日一次的PD疗法，控制患者症状。
▲Tavapadon的分子结构式（图片来源：ProbeChem官网）
57名程度在1至3级的早期PD患者参与了这一为期15周的2期临床试验，其中包括前9周的剂量优化期，和后续6周的剂量稳定期。试验的主要有效性终点是在第15周时，与基线相比，用于评估运动机能的运动障碍-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第III部分评分的改变；次要终点包括患者对症状改变的整体印象评估（Patient Global Impression of Change，PGI-C），以及Epworth嗜睡量表评分。
试验结果显示，tavapadon组MDS-UPDRS第三部分评分的改善为-9.0，安慰剂组这一数值为-4.3（p=0.0407）。Tavapadon组有50%的患者的PGI-C报告为症状得到“大改善”或“极大改善”，安慰剂组这一数值为25%。基于Epworth嗜睡量表评分，两组没有统计显著的嗜睡状况差别。此外，tavapadon展示了良好的安全性和耐受性。
疗效力压化疗！安进双特异性抗体3期试验提前终止
安进（Amgen）公司宣布，该公司开发的双特异性抗体Blincyto（blinatumomab），在治疗首次复发的高危B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）儿科患者的两项3期试验中，由于疗效显著优于化疗对照组，患者注册提前终止。Blincyto是首款获批的双特异性T细胞接合器（BiTE）。
Blincyto的一端与B细胞表面表达的CD19抗原相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体相结合。它能够将T细胞募集到癌细胞附近，促进它们对癌细胞的杀伤。Blincyto已经获得FDA批准治疗复发/难治性B细胞ALL患者。它还获得FDA的加速批准，治疗进入第一次或第二次完全缓解，但是微小残留病（MRD）大于0.1%的B细胞ALL患者。
在名为20120215的开放标签、随机、全球性3期试验中，高危首次复发B细胞ALL儿童患者接受了Blincyto或者标准巩固化疗的治疗。试验的主要终点为无事件生存期（event-free survival）。试验结果表明，Blincyto达到了试验的主要终点。基于独立数据监督委员会（DMC）的建议，安进提前终止了这一试验的患者注册，后续随访仍然将按照试验流程进行。
另外，在名为AALL1331的随机3期临床试验中，在DMC的建议下，安进将停止入组高危和中危首次复发的B细胞ALL儿童患者。DMC的建议是基于Blincyto与化疗相比，在改善无疾病生存、总生存期、MRD，以及毒副作用方面表现出的显著趋势。
捷报频传！降胆固醇RNAi疗法达到两项3期临床试验终点
The Medicines Company宣布，其降低胆固醇的RNAi疗法inclisiran，在治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的3期试验ORION-9，以及治疗动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的3期试验ORION-10中，达到所有主要和次要终点。同时，还表现出良好的安全性和耐受性。这两项关键性试验的详细数据将在未来的美国心脏协会（AHA）科学论坛上公布。The Medicines Company预计将在今年年底向美国FDA递交inclisiran的新药申请（NDA），并在明年初向欧盟递交监管审查。
Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc递送系统设计的靶向PCSK9的RNAi疗法，也是第一款可以降低LDL-C的RNAi疗法。它直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。与已有PCSK9抑制剂相比，这一疗法的一个重要优势是患者只需每年接受2-3次注射就可以达到控制胆固醇水平的效果，而已有PCSK9抑制剂需要每月接受一到两次注射。
▲Inclisiran作用机制（图片来源：Diseases）
ORION-9和ORION-10是两项随机、双盲、含安慰剂对照组的3期临床试验，分别由482名LDL-C高水平的HeFH患者和1561名LDL-C高水平的ASCVD患者参与。这些患者即便使用最大耐受剂量的他汀类疗法，LDL-C水平仍然得不到控制。试验的主要终点是在接受治疗17个月之后，LDL-C水平与基线相比的下降幅度，以及在接受治疗18个月后，LDL-C水平与治疗3个月时相比的改变。试验结果表明，inclisiran达到了试验的所有主要和次要终点，并在治疗HeFH患者的试验中显示了持久的疗效。这些ORION研究是在广泛人群中使用RNAi疗法的第一组大型试验，它的结果可能预示RNAi疗法作为一种治疗疾病的新模式，能够在更广泛的领域得到应用。
烧伤患者福音！创新型“人造皮肤”达到3期临床终点
总部位于英国的生物医药公司Mallinckrodt宣布，其在研皮肤再生组织制品StrataGraft在用于治疗部分厚度烧伤（也称为二度烧伤）的关键3期试验中，达到了试验的共同主要终点。预计，Mallinckrodt将在明年初为StrataGraft提交生物制品许可申请（BLA）。
皮肤再生组织StrataGraft是一款具有生物活性的皮肤全层制品，旨在为严重烧伤或其他具有复杂皮肤缺陷的患者提供治疗的可能。StrataGraft的设计模仿自然人体皮肤，包括真皮以及完全分化的表皮层。StrataGraft由两层组成：底层植入人体纤维母细胞，顶层植入角质形成细胞。StrataGraft皮肤组织可以被缝合、固定并可保持创伤面的完整性，而且在伤口愈合过程中能够提供关键的屏障功能。StrataGraft皮肤组织具有无毒、无致癌性以及能够保持批次间遗传一致性的特点。此前，StrataGraft被美国FDA颁发了再生医学先进疗法认定（Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT）。
▲StrataGraft移植和自体移植（autograft）的愈后效果对比（图片来源：PHE ）
共有71名烧伤面积在3%至49%之间的患者参与的STRATA2016试验，旨在验证StrataGraft治疗2度烧伤的有效性和安全性。该研究设计使用了患者内对照，其中同一研究参与者的两个相似的烧伤部位被随机分配，分别进行StrataGraft或自体移植。试验的共同主要终点是需要进行自体移植的面积百分比差异，以及持久性伤口闭合。
试验结果显示，3个月后，接受StrateGraft移植治疗的患者伤口中还有4%的面积需要再进行自体皮肤移植。而对照部位在接受100%自体移植3个月后，仍然有2%的伤口面积需要再进行自体移植治疗。这意味着StrataGraft将需要自体移植的面积减少了98%（100% 2%-4%）。StrataGraft或自体移植实现3个月后持久性创口闭合的比例分别为83％和86％。
一线治疗多发性骨髓瘤！杨森CD38抗体新组合获批
杨森（Janssen）公司宣布，该公司和Genmab公司联合开发的CD38抗体Darzalex（daratumumab），与硼替佐米（bortezomib）、沙利度胺（thalidomide）和地塞米松（dexamethasone）联用（也称为Darzalex-VTd疗法）获得FDA批准，一线治疗适于使用自体干细胞移植疗法（ASCT）的初治多发性骨髓瘤（MM）患者。
该疗法的批准是基于名为CASSIOPEIA的3期试验部分数据。该试验共招募了1085名初次确诊并适合高剂量化疗与干细胞移植的患者。试验包括初始治疗和巩固治疗（consolidation therapy）两个阶段。在初始治疗阶段，患者在接受高剂量化疗和自体干细胞移植的同时，被随机分组分别接受Darzalex-VTd或单用VTd治疗。在移植后进入巩固治疗阶段，继续接受Darzalex-VTd或单用VTd治疗。
▲Darzalex的作用机制（图片来源：Darzalex官网）
试验结果表明，与VTd组相比，Darzalex-VTd组达到严格完全缓解（sCR）的比率更高，分别为29%和20%。在随访中位数为18.8个月时，与VTd组相比，Darzalex-VTd组的无进展生存期（PFS）也有所改善。巩固治疗后，与VTd组相比，Darzalex-VTd组达到优秀部分缓解率的比例更高，分别为83%和78%。达到完全缓解的比例也明显高于VTd组，分别为39%和26%。此外，Darzalex-VTd组的微小残留病灶（MRD）阴性率也高于VTd组，这一数据分别为64%和44%。
“勇斗”皮炎顽症！辉瑞JAK1抑制剂3期临床表现亮眼
辉瑞（Pfizer）公司宣布，其JAK1抑制剂abrocitinib，在治疗12岁及以上中重度特应性皮炎（AD）患者的又一关键性3期临床试验中，达到了主要终点和关键性次要终点。该试验是这一JAK1抑制剂全球研发计划中的第二项关键性3期试验。今年5月，abrocitinib在第一项3期临床试验B7451012中达到主要疗效终点。此次B7451013试验的详细数据将在未来的科学会议和医学杂志上公布。
辉瑞的abrocitinib是一种口服小分子特异性JAK1抑制剂。JAK1抑制剂通过调节多种与特应性皮炎病理相关的细胞因子来控制病情，包括白细胞介素IL-4、IL-13、IL-31和干扰素γ。之前，abrocitinib已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。
▲ Abrocitinib的分子结构式（图片来源：ChemIDplus）
该项名为B7451013的试验是一项随机、双盲、含安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估abrocitinib对12岁及以上中重度特应性皮炎患者的有效性和安全性。参与试验的391名患者被随机分配接受每日一次100毫克或200毫克的abrocitinib或安慰剂的治疗。研究的主要终点是达到研究者总体评估总分（IGA）0/1和至少2分改善的患者比例，以及湿疹面积和严重程度指数（EASI）比基线改变至少75％的患者比例。关键次要终点包括通过瘙痒数字评定量表（NRS），和特应性皮炎的瘙痒和症状评估（PSAAD）测量的患者改善比例。试验结果表明，与安慰剂组相比，接受abrocitinib治疗的患者达到主要疗效终点和关键次要终点的比例显著提高。
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